基因療法來了！
- 經歷幾十年的嘗試，可調控生命密碼的藥物終於能實際應用於治療病患。
Gene Therapy Arrives
作者╱戴利 ( Jim Daley )
譯者╱涂可欣
基因療法是一種以DNA為基礎的醫療方式：把一段正常基因送入細胞來取代造成疾病的突變基因。基因療法的概念最早發表於1972年，之後幾十年經歷爭議、治療失敗和受試者死亡等波折。2003年，中國核准了第一個基因療法藥物，用來治療特定皮膚癌。然而其他國家仍未能完全信服其效益。美國一直到2017年才核准第一個基因療法藥物，自此審查速度加快，目前至少有九種基因療法取得許可，用來治療特定癌症、某些病毒感染和少數遺傳疾病。另外還有一種療法是利用DNA或RNA片段來干擾缺陷基因，阻礙它們的運作。在將近半世紀後，基因醫學已從概念轉變為現實。
基因插入法
使用無害的病毒把正常基因送入細胞，並插入細胞的基因組，消除原本突變基因的有害效應。
GENDICINE（今又生）：2003年通過中國國家藥品監督管理局核准，成為全球第一個上市的基因療法藥物，可治療頭頸部鱗狀細胞癌（一種皮膚癌）。Gendicine利用基因工程改造病毒來攜帶可製造抗腫瘤蛋白質訊息的基因，病毒把基因送入腫瘤細胞後，會增加腫瘤抑制基因和免疫反應因子基因的表現。美國食品及藥物管理局（FDA）仍在審查中。
GLYBERA：歐盟核准的第一個基因療法藥物，可用於治療脂蛋白脂酶缺乏症（lipoprotein lipase deficiency, LPLD）。這種罕見遺傳疾病可能造成嚴重的胰臟炎，Glybera會把脂蛋白脂酶送入肌肉細胞內。由於LPLD病患太少，藥廠無法獲利，在2017年拒絕展延上市許可證，目前Glybera停止販售。
IMLYGIC：此藥物在中國、美國和歐盟都獲准用來治療手術後復發的皮膚黑色素瘤。Imlygic是改良後的基因療法藥物，是以病毒載體直接把基因送入腫瘤，基因在複製後會製造一種刺激免疫反應的蛋白質來殺死癌細胞。
KYMRIAH：為治療B細胞淋巴性白血病（B cell lymphoblastic leukemia）而開發的藥物，這種癌症會侵害兒童和青少年的白血球。Kymriah在2017年通過FDA核准、2018年通過歐盟核准。此藥物會把一個新基因送入病患的T細胞內，讓它尋找並殺死癌細胞。
LUXTURNA：此藥物在2017年通過FDA核准、2018年通過歐盟核准，可治療一種罕見的遺傳性失明，病名為雙對偶基因RPE65突變相關視網膜營養性萎縮症（biallelicRPE65mutation-associated retinal dystrophy）。美國約有1000~2000人罹患此疾病，病患的兩個RPE65基因都帶有突變，Luxturna可把正常的RPE65基因送入病患的視網膜細胞，讓細胞製造把光轉為電訊號的必要蛋白質，進而恢復病患的視力。
STRIMVELIS：歐洲每年約有15人診斷出罹患罕見的遺傳性腺苷脫胺酶缺乏症（adenosine deaminase deficiency），病患身體無法製造對健康白血球至關重要的腺苷脫胺酶，導致嚴重的免疫不全。歐盟在2016年核准Strimvelis，此藥物可把負責製造腺苷脫胺酶的基因送入從病患骨髓取出的幹細胞，再把幹細胞注射回患者血液，血流把細胞帶回骨髓，然後開始製造腺苷脫胺酶以生產正常白血球。
YESCARTA：2017年通過FDA核准、2018年通過歐盟核准、目前在中國進行臨床試驗的Yescarta，用於治療大型B細胞淋巴瘤（large B cell lymphoma），此癌症會影響一類稱為淋巴球的白血球。Yescarta屬於一種嵌合抗原受體T細胞（CAR-T cell）療法藥物，是利用病毒把製造嵌合抗原受體蛋白質的基因送入病患的T細胞，再把T細胞重新注射回病患體內，嵌合抗原受體蛋白質能幫助T細胞附著並消滅血液中的癌細胞。
ZOLGENSMA：2019年5月，FDA核准以Zolgensma治療兩歲以下罹患脊髓性肌肉萎縮症（spinal muscular atrophy）的病童。全球每一萬人中約有一人罹患這種神經肌肉疾病，它是造成嬰兒死亡的主要遺傳疾病之一。這種遺傳疾病是因為患者的SMN蛋白質太少，而SMN蛋白質對運動神經元非常重要。Zolgensma可在一次性治療中把可製造正常SMN蛋白質的基因送入運動神經元。
ZYNTEGLO：2019年5月歐盟核准以Zynteglo治療12歲以上、需要定期輸血的乙型地中海型貧血（beta thalassemia）患者。患者由於製造血紅素（紅血球中的含鐵蛋白質）的能力較弱，可能會有生命危險。Zynteglo療法利用病毒把可製造血紅素的正常基因送入病患的幹細胞，再把細胞注射回血液，幹細胞隨血流回到骨髓後，開始製造含有正常血紅素的健康紅血球。
基因干擾法
把一段稱為寡核苷酸的合成RNA或DNA送入患者細胞後，它會黏附特定基因或基因的信使分子，有效消除其活性。有些療法採用DNA的反義鏈或是短小的干擾性RNA，來阻止信使分子把遺傳訊息傳到核糖體。
DEFITELIO（去纖苷納）：這種藥物含有從豬隻腸黏膜萃取的單股寡核苷酸鏈混合物，在2017年獲得美國和歐盟的核准，用來治療因接受骨髓移植而併發肝臟小靜脈阻塞的嚴重靜脈栓塞症（veno-occlusive disease）。
EXONDYS 51：2016年FDA核准此藥，但當時各界對藥效仍有爭議，兩名審查委員甚至為此憤而辭職以示抗議。這種藥物可治療特定類型的裘馨氏肌營養性萎縮症（Duchenne muscular dystrophy），患者因為信使RNA帶有突變而無法製造可幫助連結肌纖維細胞骨架（cytoskeleton）至鄰近基質的一種蛋白質。Exondys 51能有效治療大約13%的裘馨氏肌營養性萎縮症病患。
KYNAMRO：2013年由FDA核准，用來抑制或關閉會協助製造低密度脂蛋白（LDL）的蛋白質。此藥物經由皮下注射，可幫助膽固醇過高且達危險程度的病患降低體內LDL的含量。
MACUGEN：因血管滲漏造成視網膜中心病變的「黃斑退化」（macular degeneration）是60歲以上族群失明的主因。Macugen已取得FDA核准，可抑制視網膜下的血管增生，從而治療黃斑退化。
SPINRAZA（脊瑞拉）：2016年獲得FDA核准，成為第一種治療脊髓性肌肉萎縮症的基因療法藥物。Spinraza會與備用基因SMN2的RNA結合，讓此RNA也能用來製造功能完整的SMN蛋白質。 |
