肺不只是呼吸器官，也是製造血小板和支援造血功能的要塞！
2017/04/07 |人體解析專欄生命奧祕科學傳播醫療健康|標籤：小鼠幹細胞肺血小板造血
「肺比我們預期的更為複雜，新證據顯示它們也在造血功能中扮演要角。」魯尼教授表示。
今年3月，一份有關於肺的造血功能的重大發現登上了著名學術期刊《自然》（Nature）：科學家透過小鼠實驗發現，肺不僅是維繫生命的呼吸器官，還貢獻了體內一半以上的血小板；除此之外，肺還能和骨髓在造血任務上互相合作，在骨髓的造血功能受損時派出造血先驅細胞（haematopotoietic progenitors），支援血球和血小板的合成。
圖1.人類肺臟的手繪圖。圖／Wikipedia
在每一次的吸吐之間，我們能夠感受到胸腔中的肺像是氣球一般，反覆著鼓脹與收縮的過程。新鮮的氧氣沁入肺泡，並且被流經的紅血球捕捉、運送到身體的每個角落，讓細胞進行呼吸作用、產生能量。然而，肺還有你感覺不到的另一面：它還能幫忙製造血小板。
為什麼這麼晚才發現肺的新功能？其實不是
數十年來科學家密集的研究骨髓，累積了相當多的證據支持「骨髓是製造所有血液組成的『中央工廠』」的想法。
在骨髓裡頭住著大多數負責造血的幹細胞。骨髓會先產生造血幹細胞（haematopotoietic stem cells, HSC），這些細胞接著再成為各種造血先驅細胞[註]，有的可能會運輸到骨髓以外的其他地方，並且受到不同調節因子的誘導，最終成為我們體內的血液組成－－包含了捍衛身體免疫的多種白血球、搬運氧氣的紅血球，還有在受傷時促進結痂的血小板。
[註]：先驅細胞（progenitor cells）指的是幹細胞即將轉變為特定種類細胞的中間時期，專一性比幹細胞來得高，但是細胞分裂的額度則較幹細胞少。
圖2.造血幹細胞（HSC）分化成各種血液組成的示意圖，特別注意造血先驅細胞（progenitor）和最下排的成員：紅血球（Erythrocyte）、由巨核細胞（Megakaryocyte）分裂出的血小板（Platelet），還有其他白血球的成員。圖／パタゴニア@Wikimedia Commons
圖3.位在骨髓中的巨核細胞製造血小板過程的示意圖。圖／Machlus, K. R., & Italiano, J. E. (2013). The incredible journey: From megakaryocyte development to platelet formation. J Cell Biol, 201(6), 785-796.
至於肺這個用來呼吸的器官，怎麼會跟造血功能扯上邊？而且到2017年才發現？
其實早在1937年，豪爾（Howell）和唐納修（Donahue）兩位科學家就已經提出肺也會製造血小板的想法！他們比較了貓、狗的血液在流入肺部前後的組成，發現流出肺部的血液含有更多的血小板，以及更少的巨核細胞（megakaryocyte），而巨核細胞正是負責製造血小板的細胞。因此，肺可能也會製造血小板。
豪爾和唐納修兩人的推測，在今年3月才由艾瑪．勒弗雷凱斯（Emma Lefrançais）等人提供了眼見為憑的直接證據。他們利用螢光標記和新的顯微技術研究小鼠肺臟移植，直接看見巨核細胞在肺臟細胞之間穿梭的模樣，如下方連結的影片（閃耀綠色螢光的細胞為移植肺部中的巨核細胞）。
肺：令人意外的血小板工廠
來自加州大學舊金山分校（University of California, San Francisco）勒弗雷凱斯等人的研究的成功之處，在於他們使用了雙光子活體顯微術（2-photon intravital microscopy, 2PIVM）這種新技術，能夠觀察到肺裡活生生的巨核細胞活動的情形。
根據免疫染色和檢測基因表現，這些位在肺臟的巨核細胞比起骨髓裡的還要不成熟一些；雖然有700個以上的基因表現有差異，但在與巨核細胞、血小板相關途徑的基因表現則類似。研究團隊推測它們可能是從骨髓發跡，接著移動到肺組織的管隙之間，然後開始製造血小板。
更令人驚訝的是，經過估算，肺裡的巨核細胞每小時製造超過1000萬個血小板，意味著至少有總數一半以上的血小板都在肺裡合成！肺作為骨髓以外令人意外的血小板工廠，生產的量可說是相當大呢。
「當我們發現這麼大量的巨核細胞在肺部裡活動，我們知道我們必須繼續下去。」勒弗雷凱斯說。
當研究團隊把細胞帶有螢光標記的小鼠肺臟，連同它裡頭的巨核細胞一同移植到患有血小板減少症（thrombocytopenia）的突變鼠體內，顯微鏡下移植的肺臟爆發出許多閃著綠色螢光的血小板，並且將突變鼠體內的血小板含量迅速補充到正常水平，效果持續數個月。
這個驚人的發現如果能夠應用到人類，不但會影響治療肺發炎、肺出血、肺部移植等等的觀念，或許還能讓全世界百萬名受血小板減少症（thrombocytopenia）之苦的患者都能受惠。
然而，本篇研究還有一個更大的發現－－肺裡除了巨核細胞，還住著造血先驅細胞；更令人驚訝的是，它們還可以從肺遷徙、回到骨髓，支援造血功能！
圖／Giphy
造血本部骨髓失效，向肺部請求支援！
除了巨核細胞，科學家們還驚訝的在肺部發現了造血先驅細胞（可參照圖2的造血幹細胞分化示意圖）以及巨核先驅細胞（megakaryocyte progenitor cells），每隻小鼠的肺裡估計約有100萬個。
科學家接著測試了當骨髓不再正常造血，移植肺能不能把失靈的造血系統救回來。結果發現，當帶有螢光標記的肺移植到骨髓不再有造血幹細胞的基改小鼠體內時，救回來的不只有血小板，還包含了嗜中性球、B細胞和T細胞；除此之外，在接受移植的小鼠脾臟和骨髓裡，還可以發現數種造血幹細胞、造血先驅細胞和巨核先驅細胞。
這是科學界首次發現造血前驅者可以從肺轉移到骨髓，彌補造血幹細胞和血球減少（cytopenia）等缺陷的重大研究成果。
圖4.本研究提出理論模型示意圖。本圖改自原研究Lefrançais et al. (2017)，原圖請點按此處連結。
幹細胞的體內留學，成為醫療的意外福音
「未來以血小板為方法治療血小板疾病時，應該將重點轉向肺臟。」本研究的通訊作者、同時也是2PIVM系統開發者之一的馬克．魯尼（Mark Looney）教授說。他將本篇研究的成果，形容為是一場「幹細胞的留學」：
「造血幹細胞和先驅細胞們似乎會在肺和骨髓之間往返，比起過去所認知的活動性更高。我們見證了更多的造血幹細胞不僅只是住在同一個地方，而是透過血流往更多處移動。或許，幹細胞在不同器官之間『留學』對它們的養成來說只是稀鬆平常。」魯尼教授說。
這也挑起了許多相關的問題，例如：骨髓究竟是如何和肺互相合作，共同維繫健康的造血系統？我們是不是也低估了其他器官的功能？肺部受損、或是接受肺部器官移植的患者，對造血功能又有什麼影響？
雖然這篇研究目前僅止於在小鼠實驗中執行，但如果能夠在人體重複實驗結果，不但會衝擊到全世界數百萬名血小板減少症的案例診斷，也無疑會開啟了更多新的課題與議題等待被研究、討論和解答。 |
