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細胞如何感受氧氣?

紀念斯隆-凱特琳癌症中心是世界上歷史最悠久、規模最大的私立癌症中心,該中心總裁和首席執行官Craig Thompson 由於解釋了CD28 和CTLA-4 激活T 細胞的機制入選了湯森路透“引文桂冠獎”。2016 年9 月22 日,Thompson 教授在《細胞》發表題為“ Into Thin Air: How WeSense and Respond to Hypoxia ”的評述文章,介紹了今年拉斯克獎基礎醫學研究獎關於“人與動物對氧氣含量的細胞感知機制”。Gregg Semenza 也寫了關於低氧誘導因子發現的背後故事。本文根據這兩個文獻為主要參考,整理成本文,以讓大家對這個故事有一個比較全面的了解。

2016 年拉斯克基礎醫學獎被William Kaelin 、Peter Ratcliffe 和Gregg Semenza 三位分享,以獎勵他們在發現動物細胞感受和適應氧氣水平改變的分子機制,氧氣感受信號系統在許多生理和病理過程中發揮關鍵作用。

一、Semenza 和低氧誘導因子

中學生都知道,氧氣對生命十分重要。每次呼吸,氧氣被吸收進入血液,二氧化碳被釋放到空氣。氧氣是能量代謝的關鍵成員,能量代謝是是4 萬億細胞維持功能和生存的基礎。細胞產生ATP 有兩個基本方式:需要氧氣的氧化磷酸化和不需氧氣的糖酵解。但是不需氧氣的糖酵解產生ATP 的效率非常低下,無法長時間維持,因此需要氧氣的氧化磷酸化稱為細胞最基本的能量代謝模式。細胞一般利用葡萄糖作為能量代謝的原料,也能利用脂肪酸和氨基酸為原料。

複雜的神經系統和肌肉運動需要大量的能量,如果ATP 產生的效率不高,這些器官無法順利完成正常功能。因此多細胞動物生命必然具有滿足能量代謝需要的高效率利用氧氣的能力。這也是研究細胞營養物質氧化產生ATP 的過程能多次獲得大獎的原因。但人們認識到大腦、心臟和肌肉主要依靠有氧代謝產生能量,關於氧氣運輸蛋白如血紅蛋白和肌紅蛋白的發現和特徵的研究又成為獲獎對象。雖然對需氧代謝和氧氣運輸的問題被逐漸解決,但關於氧氣代謝的一個重要側面,細胞感受和適應氧氣的信號系統上世紀末才開始被逐漸弄清楚,這一信號系統會對環境缺氧和呼吸循環血液系統功能障礙產生顯著改變。2016 年的拉斯克基礎醫學獎正是給了三位發現動物細胞內氧氣感受系統的科學家。

WilliamKaelin 、Peter Ratcliffe 和Gregg Semenza 是獨立開展研究的科學家,但是他們的工作是關於細胞感受氧氣的一個整體系統。該發現的源頭是關於一個蛋白的研究,這種蛋白是促紅細胞生成素(Erythropoietin 促紅素),肝臟和腎臟細胞合成的促紅素作用是一種激素,基本功能是促進骨髓內紅細胞生成,這樣可以提高血液運輸氧氣的能力。
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