賴昭正
前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊
糖尿病（dibates）似乎是有人類就有的疾病，早在西元前1552年埃及就有報導小
便頻繁導至身體虛弱的現象。西元200年左右，希臘哲學家亞里斯多德首先使用diabetes
來描述此一現象。在拉丁文裡，diabets 是多尿的意思，與「糖」無關。1675年韋立斯（
T. Willis）因病人尿中具甜味而加 mellitus（拉丁文意甜），稱為 diabets mellitus
；但現在均只簡稱為 diabets。在中國，西元前200年左右的醫學書「黃帝內經」中也載
有頻尿、多渴、及身體虛弱的疾病稱為「消渴」。西元600年左右，隋唐甄立言所著
之「外台祕要」中謂「消渴小便至甜」應是中國有關糖尿病的最早記載。
儘管有如此淵源長久的歷史，但人類
卻遲至1920年代才偶然地發現糖尿病的病因
是胰臟內分泌胰島素不足所致；其醫治方法
則只是不停地注射胰島素。當時胰島素的來
源是豬、牛的胰臟。1970年代初，生物科技
基因改造（recombinant DNA）開
始在大學裡萌芽之際，一位即將失業的麻省
理工學院畢業生竟然看到了商機，説服了「
象牙塔」裡的一位教授，合組了世界第一家
基因工程公司，在短短兩年內發展出了「人
造」人類胰島素，率先敲響了到2015年已達
1330億美元的生物科技產業革命之鐘！
據世界衛生組織（WTO）2016年11月的報導：（1）全世界糖尿病病人數從1980年的
1.08億增加到2014年的4.22億；（2）全世界18歲以上成人糖尿病患病率從1980年的 4.7%
增加到2014年的8.5%；（3）糖尿病是失明、腎衰竭、心臟病發作、中風和下肢截肢的主
要病因。胰島素的發現雖然不能根治糖尿病，但卻讓患者能過著幾乎完全與正常人一樣的
生活；「人造」人類胰島素的發明，開創了製造藥物的新紀元：生長激素、融血栓蛋白質
、B型肝炎疫苗、紅血球生成素等生物科技產物不斷地相繼出現.... 希望讀者能與筆者
一起在此分享這一段可歌、但不可泣的「胰島素與生技產業誕生」的醫學故事吧。
蘭氏小島
1869年2月，德國柏林病理學學院的一位博士班學生蘭久漢司（Paul Langerhans）
提出一篇題為「胰臟顯微解剖學的新知」（Contributions to the Microscopic Anatomy
of Pancreases）論文，謂在胃下面之脆弱葉狀的器官胰臟內，他發現許多染色不同於周
邊之細胞小島。他雖然注意到了神經廣佈在這些後來被稱為「蘭氏小島」（islets of
Langerhans）的細胞群內，但卻完全不清楚它們的功能。
胰臟位於胃後，長約15公分，為一消化與內分泌系統。內有
由三百萬細胞組成的許多呈星卵圓形蘭氏小島,按照染色的
性質不同可分為四種細胞:
（1）細胞：分泌升糖激素（glycogan）
（2）細胞：分泌胰島素（insulin）
（3）細胞：分泌胰多肽（Pancreatic polypeptide, PP）
（4）細胞：分泌生長抑制素（somatostatin）
患糖尿病者,診斷上以血糖升高及尿中含糖為特徵.一般分為
二種:
（1）第一類糖尿病：胰島素分泌不足
（2）第二類糖尿病：不能充分利用胰島素；50%的患者之
細胞在5-10年內均慢慢失去其功能
1889年，為了瞭解胰臟的功能，法國兩位外科手術醫生梅倫（Joseph von Mering
）及明考斯基（Oskar Minkowski）將狗的胰臟割除，發現這隻可憐狗整天口渴及隨地小
便。數日後，一位助手覺得實驗室內的蒼蠅好像突然多了起來尤其是在狗小便過的地
板處。分析狗尿及其血液後，梅倫及明考斯基很驚奇地發現裡面充滿了糖份！顯然地，胰
臟具調解體內糖份的功能，它一旦受損，將導致糖尿病！就這樣，梅倫及明考斯基無意中
發現了「困擾」人類三千多年之糖尿病的病源真正「困擾」可能應是21世紀！
1895年，夏皮-謝弗（Edward Albert Sharpey-Schafer）爵士提出糖尿病是因缺少
一種由胰臟之「蘭氏小島」所製造出來的物質所致。他後來建議稱這一物質為 insuline,
後改稱為 insulin源自拉丁文 insula，意為小島；中文譯為「胰島素」胰臟小
島分泌出來的激素。
胰島素的發現
可是這「胰島素」物質到底是什麼呢？由於胰臟也分泌蛋白質分解酶，可破壞胰島
素，因此想從絞碎之胰臟中分離出胰島素的實驗，幾十年都沒什麼大進展。1921年初，加
拿大多倫多大學講師邊亭（Frederick Banting）醫生從巴淪（Moses Barron）文章中發
現結紮胰臟管可悶死分泌蛋白分解酶的細跑，因此想到了一個可能分離出此物質的方法；
但當時加拿大研究糖尿病的大師馬克里歐特（John MacLeod）教授卻不以為然，因此只答
應給他一個實驗室、一些基本設備、十隻狗、及一位剛大學畢業的助理貝斯特（Charles
Best）。5月17日，他們正式捲起袖子，在馬克里歐特的「指導下」工作起來。７月30日
，他們將新方法所分離出來的物質注射到被割掉胰臟之狗的身體後，發現這些狗的血糖均
大量下降！
馬克里歐特終於有點相信了，因此建議進行更廣泛的實驗。這一來邊亭及貝斯特當
然不能再以「殺狗取胰」爲業了，因之只好求助於附近的屠宰場：沒想到竟然「因禍得福
」，他們發現豬、牛的「胰島素」不但具相同的功能，且根本不須先經胰臟結紮新鮮
冷凍的胰臟即可直接用來萃取胰島素（低溫顯然遲緩了蛋白質的分解）！為了希望能早日
進行人體試驗，邊亭甚至以自己當試驗品，將萃取物注射到自己體內：邊亭只感覺疲倦及
頭暈，但未「生病」。到了12月，馬克里歐特已深信無疑，再請訪問教授生化學家柯立波
（B. Collip）加入團隊，負責純化萃取物的工作，以便進行人體試驗。
1922年元月11日，他們將萃取物注射到患糖尿病、臨近死亡邊緣之14歲多倫多男孩
湯姆生（J.Thompson）身上，很失望地發現竟然沒什麼改進。但他們並未灰心：在柯立波
教授日以繼夜的純化工作下，12天後他們再次將萃取物注射到該男孩身上時，不但發現他
迅速恢復體力，食慾大幅提升、血液及尿中糖份恢復正常，一些糖尿病的症狀似乎也消失
得無影無蹤！在此一發現之前，患了糖尿病等於判了死刑，是無藥可救的，只能靠飲食及
運動來控制，一般大概都只能拖個一年左右而已。湯姆生靠著萃取物，一直活到37歲才因
肺炎而病逝，此是後話，表過不提。此一成功的例子迅速地傳開，許多的自願者人體試驗
也一樣有效，因此邊亭不久就在多倫多開了一家專治糖尿病的診所。
諾貝爾醫學獎的爭議
這麼重大的發現當然躲不過諾貝爾獎委員們的耳目：他們很快地決定將1923年的諾
貝爾醫學獎頒發給「因發現胰島素」的邊亭及馬克里歐特。才出道就得諾貝爾醫學獎，32
歲的邊亭應該很高興才對（到2016年為止，他還是最年輕的醫學獎得主），沒想到他聽到
諾貝爾獎委員的決定時，竟然火大地謂：怎麼不是他及貝斯特，而是他及馬克里歐特？顯
然又是一個有爭議性的諾貝爾獎 *！為了聊以表達貝斯特的貢獻，他決定將他所得的現金
與貝斯特平分；馬克里歐特也因如果不是柯立波的純化技術，人體實驗是不可能成功的，
而決定將他所得的現金與柯立波分享！
「貨惡其棄於地也，不必藏於己」，有這麼可賺大錢的發現，邊亭的團隊卻在取得
胰島素萃取的專利後，將其使用權完全免費地轉給多倫多大學 †。1922年，多倫多大學與
製藥公司禮來（Eli Lilly）合作，在後者研發改進製程後，1923年年底時，已能大量生
產足夠供應整個北美洲所須、純度相當高的胰島素。胰島素是禮來歷史上最重要的藥物：
禮來因它而成為世界主要製藥大廠之一！
胰島素的化學構造
仙格爾（Frederick Sanger）於1936
年進入英國劍橋大學的聖約翰學院，準備攻
讀自然科學。但因不善物理及數學，一年後
即將物理改為生理，以第一名畢業於剛成立
不久之生物化學系；1943年以「動物體內之
離氨基酸（Lysine）的新陳代謝」取得博士
學位後即加入齊波納爾（Albert Chibnall）
的團隊工作。齊波納爾早就在研究胰島素的
胺基酸成份，因此當了系主任後建議仙格爾
繼續其未完成的工作。胰島素是當時已知之
非常少數的純化蛋白質，在一般藥店即可買
到。仙格爾果然不失所望，於1951年及1952
年分別確定了牛胰島素中A、B兩鏈的氨基酸
次序（類似右圖）！以今日之技術來看，這
或許不是什麼大成就，但不要忘了當時大部
分的生化學家均認為蛋白質是一無定形或組
成的物質！
事實上是仙格爾這一發現蛋白質有固定的化學構造及一系列的演講，使發
現DNA雙螺旋結構的克里克（Francis Crick）於1958年提出了現今已為大眾所接受之理論
*賴昭正：「諾貝爾獎的爭議性」，科學月刊，2016年12月號。
†多麼高尚的情操。反觀國內，士林地檢署偵辦「浩鼎案」，元月9日偵結，認定前中研院院長翁啟惠及浩
鼎董事長張念慈（在技轉）涉期約收受賄賂及行賄罪嫌，決定起訴。
：遺傳基因物質（DNA或RNA）的核酸次序（遺傳碼）決定了其「指導」合成之蛋白質的組
成（氨基酸次序）；而蛋白質的組成進而決定其立體結構及性質。反過來説，如果我們知
道蛋白質的組成，我們也可推算出決定此蛋白質之基因的核酸次序‡。
單獨的A、B兩鏈沒有胰島素的功能；在仙格爾團隊的不懈工作下，他們終於在1955
年成功地確定了歷史上第一個蛋白質胰島素的化學構造：由21個氨基酸組成的A
鏈與由30個氨基酸組成的B鏈是靠兩個雙硫鍵聯在一起，而短的A鏈中間又靠另一雙硫鍵聯
結彎曲。仙格爾也因之於1958年因「蛋白質尤其是胰島素的構造研究」而得了他
的第一個諾貝爾化學獎。
德國化學家麥荷彿爾（J. Meienhofer）等人於1963年首次在實驗室中（化學）合
成人類胰島素。1966年時在中國及美國也有人工合成胰島素的報導。1974年 Ciba-Geigy§
製藥公司曾嘗試以合成法製造人類胰島素，但因太複雜、產量太低等經濟因素而作罷。因
此儘管2000公斤的豬胰臟大約只能萃取30公克的胰島素，人造胰島素一直無法與萃取的動
物胰島素抗衡！豬的胰島素與人類的胰島素最相近只差一個氨基酸而已；而牛的胰島
素則具三個異於人類的氨基酸。顯然在脊椎動物的進化過程中，胰島素尚未分岔太遠：我
們的防禦系統竟不掀旗反抗外來的動物胰島素！
即將失業的麻省理工學院校友
1975年的某個冬天，加州大學舊金山分校的生化教授薄耶兒（H. Boyer）莫名其妙
地接到一通自稱是在舊金山創投資公司 KPVC（Kleiner Perkins Venture Capital）工作
之史瓦生（B. Swason）打來的電話，希望能與他會面談談；忙於工作的薄耶兒心不甘情
不願地勉強答應在周五下午給史瓦生10分鐘的時間。隔年元月17日，史瓦生如約地拜訪薄
耶兒的實驗室，沒想到原本10分鐘的會談，從實驗室到酒吧，竟變成了三個小時；而在幾
瓶啤酒下肚後，更沒想到之一個革命性的生物科技產業就此誕生了！
史瓦生1947年出生，1970年在麻省理工學院同時取得化學學士及商業
管理碩士學位。畢業後即加入花旗銀行創投部門，在一連串的投資失敗、想
換工作時，曾與他合作過一次之克來諾爾（Eugen Kleiner）因他思想敏銳
及效率高而於1974年年底把他拉進 KPVC。破金斯（Thomas Perkins）回憶
謂：史瓦生雖然做了幾件案子，但均不是非常成功，因此連克來諾爾也漸漸
對他不滿。是否因此之故，史瓦生也不清楚，但克來諾爾及破金斯在1975年
年底告訴他説：「唉，我們很想只有我們兩人工作。.... 但在你知道要做
什麼之前，你可以繼續保留辦公桌及電話。」這顯然暗示他明年就沒有工作
了！史瓦生是個科普及科幻迷；當他看到「基因改造」及基因切割等報導時
，立即意識到了這將完全改變人們對基因與遺傳之思路。因此史瓦生告訴 P
KVC，他將看看生物科技方面有什麼可以做的..... 。 |
