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破解休眠癌細胞 可望降低癌症復發風險

回顧過去數十年大藥廠開發癌症藥物的過程,不難發現,大部分發展重點著重於開發能夠迅速殺死腫瘤細胞的藥物。然而,僅標靶分裂中腫瘤細胞的藥理機制,反而會錯過一種分佈於全身的休眠癌細胞(dormant cancer cell)。它們並不常見,或者更精確來說,目前仍然缺乏偵測方法,科學家很難從身體數兆個正常細胞中將它們篩選出來。因此,許多癌症病患在初步治療成功,人生重燃希望之際,卻忽略這群悄悄地成為復發根源的細胞以及它所造成的威脅,而在因癌症死亡患者中,大約有 90% 患者與休眠癌細胞有關。

有越來越多證據顯示,休眠癌細胞在發育早期就脫離母體腫瘤,然後通過血管進入體內,轉移到其他組織、器官。 BMP-4、BMP-7、TGF-β2 、TSP-1 或 p38a/b 訊息傳遞路徑的活化,都會促使它們維持休眠狀態,直到某些未知因子喚醒,便立即分裂,形成新的腫瘤。

休眠癌細胞研究日增月益

人們意識到也逐漸意識到休眠癌細胞是一個重要的臨床標靶,許多研究癌症科學家的想法也已開始轉變 ,希望將分散在全身、看似沈默的惡性細胞在成為新腫瘤之前,將它當作藥物作用的標的消滅掉。

相關研究團隊在啟動研究的當下,隨即遇到瓶頸,例如癌症的小鼠模型被設計用來產生快速生長和高致死性的母體或原發性腫瘤,但是,緩慢生長的腫瘤才是研究休眠的對象,才能提供研究人員足夠時間去消滅癌細胞,並且能夠在原發腫瘤被移除長時間過後持續追蹤。然而,好消息是,已經有幾個實驗室取得了進展,他們培育能夠追蹤休眠細胞超過一年時間的老鼠模型。未來,研究人員一旦有辦法分辨出休眠癌細胞,確定它們表達哪些基因,就能確定誘導休眠的因素以及可喚醒細胞的觸發因素。有了這些資訊,科學家就有可能防止細胞醒來。

延伸閱讀:不只是治療 PD-1免疫抑制劑更可預防癌症復發
開發中的檢測技術

辨識休眠癌細胞的技術持續進步中,像是以北卡羅萊納州達勒姆杜克大學醫學院細胞生物學家 Joshua Snyder 博士為主研究團隊使用螢光標記混合物來鑑定和追蹤表達癌症相關基因的細胞,以及華盛頓州西雅圖弗雷德哈欽森癌症研究中心的遺傳學家 Jason Bielas 博士為主的研究團隊使用特定 DNA 序列對這些細胞進行條形碼分析,讓 DNA 檢測方法更便宜,且能以 10 億分之一的細胞分辨率鑑定休眠癌細胞。



嶄新的藥物開發方向

2015年,紐約市西奈山伊坎醫學院的 Aguirre-Ghiso 教授表示,結合 5-azadeoxycytidine 與 retinoic acid 等二種已被核准的藥物,如能促使體外培養與小鼠的前列腺癌細胞進入休眠。該研究的臨床藥物試驗正由西奈山醫院的腫瘤學家 William Oh 博士招募前列腺癌患者。

此外,其他研究團隊也正在尋找徹底殺死休眠細胞的方法。像是癌症研究人員 Veronica Calvo-Vidal 團隊與 Eli Lilly 藥廠合作,研究如何徹底殺死休眠細胞。他們發現一種 PERK 蛋白抑製劑在休眠癌細胞中有異常高度表現量,然後在小鼠的早期研究發現,該抑製劑也能殺死癌細胞。該團隊仍正在分析個別休眠細胞的基因表現,以更多地了解抑製劑作用的機制。
人類為什麼不需要冬眠?
2018-03-14 由 宇宙解碼 發表于科學

許多動物具備人類所沒有的能力,如冬眠、長途遷徙、感知地震等等,但是,動物可以冬眠,為什麼人不能呢?

小時候一度希望自己可以冬眠的!近日,科學家通過研究可冬眠的動物,找到了一些人類無法冬眠的原因。下面就隨一起來看看吧!




科學家研究發現,人類不能冬眠是因為人腦中缺少一種物質!而可以進行冬眠的動物的大腦細胞中含有一種經過修飾了的特殊蛋白質,看起來非常像阿爾茨海默症患者大腦中的蛋白質分子。大腦神經元之間的突觸在冬眠期間有不同程度的退化。當春天來臨的時候,冬眠的動物開始甦醒,退化的神經元會重新自我修復,看不出有任何的創傷。如果是人類的話,大腦中的神經元會有不可逆轉的永久損害。


不過對於冬眠,科學上的描述應該為:新陳代謝大幅變慢,表現在氧吸收與心率上。

而且正在冬眠動物的體內溫度特別的低,有的時候甚至和外界溫度一樣。隨著它體溫的降低,它的新陳代謝也會變慢。這也就降低了它對氧的需求,因此呼吸會變慢,有時每分鐘僅呼吸1到5次。心跳速度也相應變慢。所有這些都能讓動物保存更多的能量。冬眠的動物並不是整個冬天都不活動,它們偶爾會起來方便一下,吃點儲存的食物,活動一下肌肉以防止其畏縮。




即使科學家一直用各種方法希望使人類可以冬眠,可是,如果讓人類成功冬眠恐怕需克服許多問題,所以這個研究仍需要大量的時間!
休眠的癌細胞為何會甦醒?
2015-12-24 由 今日科學 發表于科學


生物通報導:最近,研究人員開發出一種新的成像方法,能夠在很長一段時間內跟蹤體內的單個癌細胞,從而揭示了「休眠的轉移癌細胞為何還能重新激活」的原因。相關研究結果發表在最近的《Nature Communications》。延伸閱讀:華人學者馴服耐藥的癌細胞。



轉移性癌細胞會從腫瘤中脫離,並穿過身體去尋找它們定居的地方。有些癌細胞會去產生新的腫瘤,而其他癌細胞則會默默地等待。在早期疾病進展中這是特別危險的,因為休眠癌細胞會遇到旨在消除原發腫瘤的藥物和治療,這使得它們有機會發展出耐藥性。

研究這些休眠細胞尤其困難,因為它們許多定居在骨骼中,因此很難看到它們,研究人員需要一個顯微鏡,可以透過骨骼,以足夠高的解析度來影像活體動物的單個細胞。他們還需要一個能夠在數個月內穩定的細胞標籤,可以區分休眠的細胞和分裂的細胞。現在,來自雪梨Garvan醫學研究所的Tri Giang Phan和Peter Croucher帶領的研究小組,在《Nature Communications》發表的一項新研究,提出了一個解決方案。

在這項研究中,研究人員用一個固定的遺傳報告基因,在骨髓瘤細胞中表達GFP,然後用親脂性的膜染料對這些細胞進行染色,這些染料只能被非分裂細胞保留。使用活體雙光子顯微鏡和放置在脛骨的光學窗口,他們在數周的時間內,拍攝到了單個腫瘤細胞——當它們到達小鼠脛骨、並從休眠狀態轉換到生長活躍狀態的整個過程。



Croucher在一次新聞發布會上說:「有很多休眠細胞,但只有一些被喚醒。那些被喚醒的細胞,是在不同的時間被喚醒的。我們甚至看到一些細胞,醒來之後又睡著了。這些骨髓瘤細胞儘管來自同一腫瘤細胞株,但表現的行為卻如此不同,這給我們的第一個線索——這是來自細胞外部的一個信號,當它們醒來時,這個信號是受控制的。」

根據細胞遷移到哪裡,它們可能被成骨細胞(這些細胞構建新的骨骼或)破骨細胞(打破在正在進行的骨重塑過程中的骨骼)包圍。為了探討主要的骨細胞類型是否包含著腫瘤細胞休眠的秘密,研究人員將骨髓瘤細胞與這2種類型的細胞共同培養,或將它們單獨培育在培養基中。

研究人員發現,與成骨細胞相關的骨髓瘤細胞仍然處於休眠狀態。共同作者Michelle McDonald說:「這些骨襯裡細胞基本上是不活躍的,所以我們可以認為,它們提供了一個安靜的環境,在這個環境中,骨髓瘤細胞的睡眠不受干擾。」另一方面,當受到破骨細胞的影響時,骨髓瘤細胞開始分裂。



由於許多癌症治療方法靶定的是分裂的細胞,研究人員檢測了骨髓瘤細胞對美法侖(melphalan,骨髓瘤的常用治療方法)的敏感性。甚至當原發性腫瘤出現了99%的減少時,仍然有休眠細胞存活下來。在治療結束後,這些細胞對癌症的再生有促進作用。

假設通過撤回藥物會使局部環境變化,可導致這些細胞重新活化,Croucher的研究小組引起了破骨細胞的增殖。正如預期的那樣,這是足以重新激活脛骨中的休眠性骨髓瘤細胞。

「我們知道,骨重建存在於我們所有的人當中,所以一個多發性骨髓瘤細胞,可以通過其局部環境被破骨細胞改造,而以一種本質上隨機的方式被喚醒。從本質上講,一個癌細胞可以通過在錯誤的時間和錯誤的地點,而被喚醒。」

據Croucher介紹,這些發現具有重要的臨床意義。防止破骨細胞破壞骨骼,能保持骨骼中的休眠細胞,治療骨質疏鬆症的藥物可以做到這一點。事實上,這些藥物與乳腺癌患者的生存期改善相關。

他繼續說道:「另一種更激進的選擇是,反其道而行之:通過激活破骨細胞和驅動骨骼破壞,來喚醒沉睡的細胞。大多數癌症治療靶定的是活躍的分裂細胞,因此,喚醒睡眠細胞應該使它們容易受到這些療法的影響,並最終能夠消除任何殘留的病灶。」
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